In 1928 werd in Deinze de Kunst- en Oudheidkundige Kring gesticht. Al spoedig verwierf de vereniging naast de oudheidkundige voorwerpen en documenten ook kunstwerken. Aan de andere kant had de stad Deinze over verscheidene jaren een vrij groot aantal werken verzameld, enerzijds door schenkingen, anderzijds door het feit dat het stadsbestuur sinds jaren in de gemeentebegroting een zeker bedrag voorzag voor de aankoop van kunstwerken.
In 1941 nam het - sinds jaren bestaande - voornemen van de stad een museum te Deinze in te richten steeds vastere vorm aan. Het zou een museum zijn uitsluitend voorbehouden aan het werk van kunstenaars uit de Leiestreek, met als kern het werk van de 'Latemse' kunstenaars, werkzaam in het dorp Sint-Martens-Latem. Beslissend was de schenking in 1942 van het magistrale werk 'Bietenoogst' van Emile Claus door zijn weduwe aan de stad.
Op 7 maart 1942 was de oprichting van het Stedelijk Museum een feit. Een dergelijk regionaal museum was het eerste van die aard en met deze opzet in het land. De Staat verklaarde zich bereid uit zijn kunstverzameling werken in bruikleen af te staan. Ook de Oudheidkundige Kring stond zijn kunstwerken in bruikleen af, doch behield de oudheidkundige objecten en archivalia. De collectie van de stad Deinze en de verzameling van de Kring werden tentoongesteld in een neogotisch gebouw aan de kerk van Deinze.
De kunstverzameling groeide dankzij aankopen en milde schenkers voortdurend aan, zodat al spoedig de idee ontstond een nieuw museum te bouwen. In 1968 werden reeds plannen ontworpen, die echter slechts definitieve vorm kregen in 1977. Op 28 november 1981 werd plechtig het nieuwe museum geopend, dat gelegen is vlak bij het centrum van de stad en langs de Leie. Het was het eerste gebouw met een specifieke museumfunctie dat sinds de Tweede Wereldoorlog in België werd opgetrokken.
Het museum bevat nog steeds de oorspronkelijke twee afdelingen: deze van plastische kunsten en deze van volkskunde.
De collectie van het huidige 'Museum van Deinze en de Leiestreek' bestaat -zoals de bedoeling was bij de oprichting - enkel uit werken gemaakt door kunstenaars die gewoond en/of gewerkt hebben in de streek rond de Leie.
Deze geografische beperking is een bewuste en doordachte keuze geweest. Door die begrenzing doet zich binnen de verzameling geen versnippering voor, hetgeen aangewezen is voor een eerder klein museum. Dit maakt van het Museum van Deinze een streekmuseum, doch met een nationale en zelfs internationale uitstraling.